Estudo AV2
INTRODUÇÃO ÀS DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS
POLICITEMIA VERA
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS (policitemia
primária) é uma doença progressiva, de longa duração e com caráter mais
indolente, ou seja, não tem características de malignidade e agressividade.
Sua ocorrência é rara, surgindo normalmente
após os 60 anos de idade. Ela pode evoluir para mielofibrose, que estudaremos
mais adiante, e leucemias agudas.
Tal doença consiste na proliferação das células
de linhagem eritropoética, granulocítica e megacariocítica, mas sua
característica mais proeminente é o aumento da massa de eritrócitos.
No início, ocorre uma expansão eritroide
seguida pela proliferação das outras linhagens hematopoéticas.
O resultado é o aparecimento de um quadro
chamado de panmielose, ou seja, uma MO hipercelular. Como mencionamos
anteriormente, esse processo é de instalação lenta, sendo possível graças a um
ligeiro excesso na produção de eritrócitos em relação à sua destruição. Isso
explica por que o grau de hiperatividade medular verificado pelo simples exame
da MO não mostra uma hiperplasia eritroide prevalente. Sempre que o aumento do número
dos eritrócitos ultrapassar os parâmetros considerados normais, se está diante
de um quadro denominado poliglobulia, eritrocitose ou policitemia. No entanto,
utiliza-se a expressão “policitemia vera” para estudar a condição
mieloproliferativa.
Na PV, a hiperprodução de eritrócitos não
depende da produção desse hormônio.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Normalmente, a POLICITEMIA VERA é
assintomática.
Alguns pacientes, no entanto, podem apresentar:
Sudorese.
Cefaleia.
Tontura.
Pruridos após banhos com água quente.
Sensações cutâneas de frio ou calor.
Formigamento.
Visão distorcida. Como aprendemos, o ritmo
aumentado da produção de hemácias na MO leva a níveis elevados de eritrócitos
no sangue periférico.
A eritrocitose ocasiona o aumento do hematócrito
e, consequentemente, a alta viscosidade do sangue. Isso diminui a velocidade do
fluxo sanguíneo, criando condições ótimas para o desencadeamento dos fenômenos
trombóticos.
Além disso, o organismo – possivelmente por
conta de um mecanismo compensador – aumenta o volume do plasma circulante.
Desse modo, é possível haver um aumento global
do sangue circulante, ocasionando o quadro de hipervolemia.
Ocorrem também possíveis eventos de distensão
dos capilares, o que cria as condições ideais para o aparecimento de
hemorragias.
Tais eventos são favorecidos pelos inúmeros
defeitos encontrados nas plaquetas, as quais, mesmo em maior número, não
apresentam o funcionamento normal.
Como ocorre um aumento do número de
eritrócitos, você deve estar imaginando que a saturação do oxigênio é alta.
Sim, isso acontece.
Entretanto, os pacientes podem apresentar baixa
oxigenação tecidual devido à presença de mais de quatro gramas de hemoglobina
desoxigenada no sangue.
A associação da cianose (baixa oxigenação
tecidual) com um elevado nível de hemoglobina desoxigenada deve-se à
incapacidade do pulmão para oxigenar essa imensa massa de hemácias, o que
confere a vermelhidão (rubor) peculiar nos doentes.
DIAGNÓSTICO
No hemograma, é possível observar um aumento do
número de eritrócitos (6 e 12 milhões/μL), do hematócrito e da hemoglobina
(>18,5g/dL para homens e >16,5g/dL para mulheres), com hemácias
hipocrômicas e microcíticas. Além disso, há uma elevação no número de
reticulócitos e de plaquetas, os quais, por sua vez, apresentam alterações
significativas na capacidade de agregação.
Na MO, observamos hiperplasia das células
eritroides, leucocitárias e plaquetárias.
Além disso, cerca de 95% dos pacientes
apresentam a mutação no gene JAK2.
Para a OMS, o diagnóstico da POLICITEMIA VERA é
dado a partir do preenchimento de 2 critérios maiores (mutação e hemoglobina) e
1 critério menor (hiperplasia medular e formação in vitro de colônia eritroide
endógena) ou pela presença simultânea de 1 critério maior e 2 menores. GENE
JAK2 Gene que sintetiza proteínas da família tirosina quinase. Mutações nele
causam a expressão contínua da tirosina quinase, culminando no aumento do número
de precursores sanguíneos e na ocorrência de desordens mieloproliferativas.
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL PRINCIPAIS
CARACTERÍSTICAS
Também denominada trombocitemia idiopática,
trombofilia essencial ou trombocitose essencial, a TROMBOCITEMIA ESSENCIAL é
uma patologia rara normalmente diagnosticada entre os 50 e 60 anos. Em relação
a outros NMP, ela é a que apresenta um melhor prognóstico devido à baixa
capacidade de transformação leucêmica (em pacientes com TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
não tratados.
A TROMBOCITEMIA ESSENCIAL é uma doença clonal
caracterizada pela proliferação dos megacariócitos e do número de plaquetas
circulantes. Apesar do número elevado, as plaquetas normalmente não são
funcionais. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Assim como a POLICITEMIA VERA, a TE pode ser
considerada uma doença indolente: em geral, 50% de seus pacientes são
assintomáticos. Porém, quando ela é sintomática, eles apresentam os seguintes
sintomas:
Cefaleia.
Febre.
Sudorese.
Ataques isquêmicos transitórios.
Angina.
Priapismo.
Hemorragias.
Perda de peso.
Manifestações hemorrágicas e trombóticas.
Esplenomegalia ou atrofia do baço.
Anemia.
Formigamento nas mãos e nos pés.
Sangramentos nasais.
Equimoses.
Eritromelagia.
ANGINA
A angina é causada pelo estreitamento de
artérias que conduzem o sangue ao coração.
Seus sintomas incluem grande desconforto e
pressão no peito, com uma dor mais intensa durante a atividade física.
PRIAPISMO
Ereção persistente e dolorosa do pênis ou do clitóris
sem associação com desejo e estimulação sexual.
ERITROMELAGIA
Vasodilatação nas pequenas artérias de
extremidades (pés e mãos) e, com menor frequência, na face, nas orelhas e nos
joelhos, gerando dor, sensação de queimação, aumento da temperatura da pele e
rubor.
DIAGNÓSTICO
Muitas
vezes, o diagnóstico de TE é realizado por acaso durante a rotina laboratorial
de exames do paciente. Nesses casos, seu hemograma apresenta um aumento do
número de plaquetas, com contagens superiores a 600.000 plaquetas/μL (enquanto
o normal varia de 150.000 a 450.000/μL).
No sangue periférico, além do aumento no número
de plaquetas, são observadas alterações algumas alterações morfológicas nessas
células. São elas:
Na TE, o mielograma apresenta uma ME com
hiperprodução de megacariócitos, os quais, aliás, podem ser vistos isolados ou
em grupo. Além desses exames, podem ser realizadas análises genéticas para
verificar a mutação no gene JAK2V617F.
GRANULOPOESE
Nome genérico dado para a hematopoese das
diversas linhagens – nesse caso, da linhagem neutrofílica.
DESVIO À ESQUERDA
Desvio à esquerda representa um aumento de
neutrófilos não segmentados ou imaturos na corrente sanguínea.
MIELOFIBROSE PRIMÁRIA PRINCIPAIS
CARACTERÍSTICAS
Também conhecida como mieloesclerose,
metaplasia mieloide agnogênica, metaplasia mieloide idiopática e
osteoesclerose, a MIELOFIBROSE PRIMÁRIA foi descrita pela primeira vez em 1870.
Doença de evolução lenta que acomete principalmente homens com mais de 60 anos,
ela é caracterizada pela proliferação de células indiferenciadas
(células-tronco hematopoéticas) acompanhada de uma fibrose progressiva do
tecido medular. Isso torna-a rígida e densa, levando à produção de células
sanguíneas anormais e imaturas.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Assim como outras doenças abordadas até o
momento, a MIELOFIBROSE PRIMÁRIA é assintomática. Quando sintomática, seus
sintomas mais comuns são: Esplenomegalia. Anemia. Febre baixa. Sudorese
noturna. Fadiga. Fraqueza. Dispneia. Hemorragia relacionada à trombocitopenia.
Disfunção plaquetária. Petéquias. Equimoses. Nas fases mais avançadas, ela
ainda pode gerar dor óssea, perda de peso, icterícia e metaplasia mieloide.
DIAGNÓSTICO
O hemograma geralmente apresenta anemia
(hemoglobina < 10g/dL em 60% dos casos), normocrômica e normocítica
(coloração e tamanho normais).
Em apenas 5% das vezes, a MIELOFIBROSE PRIMÁRIA
ainda pode ser hipocrômica (hipocorada) e microcítica (menor tamanho) por
deficiência de ferro associada. Também é possível verificar a presença de
hemácias poiquilocitose (em formato alterado), dacriócitos (hemácias em formato
de gota ou lágrima) e eritroblastos na circulação.
Além disso, pode-se observar tanto a
leucocitose quanto a leucopenia, assim como trombocitose ou trombocitopenia.
Na contagem diferencial de leucócitos no
esfregaço, é possível evidenciar desde desvios para formas mais jovens até
blastos e anomalia de pseudo Pelger-Huët.
A anomalia de Pelger-Huët é uma anormalidade
qualitativa benigna dos leucócitos caracterizada pelo aspecto peculiar do
núcleo dos leucócitos, que apresentam cromatina grosseira e número reduzido de
segmentações. Na MO, verifica-se uma hipercelularidade (normalmente, no início
da mielofibrose) ou uma fibrose completa com a presença de fibras colágenas e
reticulíneas. À medida que a doença evolui e a fibrose medular aumenta, a
punção da medula é mais difícil, ocorrendo o que chamamos de punção “seca”.
Nesses casos, é necessário realizar a biópsia
medular.
Além disso, são observados na medula
megacariócitos anormais e atípicos formando agrupamentos adjacentes às
trabéculas ósseas. Em alguns casos, a neoformação óssea resulta em osteopetrose
medular.
OSTEOPETROSE
Condição em que o corpo não produz novas
células sanguíneas, gerando uma alteração na espessura, forma e resistência dos
ossos.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)
Até aqui conhecemos as SNM que não apresentam o
cromossomo Filadélfia (Ph1).
Agora abordaremos a leucemia mieloide crônica
(LMC). Importante neoplasia hematológica, a LMC representa 20% de todos os
casos de leucemia e conta com a presença do Ph1 em 99% deles.
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS
Descrita pela primeira vez em 1960, a LMC, que
é mais prevalente em homens entre 20 e 50 anos de idade, consiste na
proliferação clonal de uma célula-tronco hematopoética, cujas fases e análise
citogenética – t (9,22) (q34.1; q11.21) – são bem características. As alterações
genéticas, além da alta taxa proliferativa, também alteram a adesão das células
ao estroma medular, reduzindo a apoptose e aumentando a sobrevida das
células-tronco que originam o clone leucêmico.
Nesse tipo de leucemia, normalmente se observa uma
leucocitose (em 95% dos casos) com neutrofilia, basofilia e desvio à esquerda.
Observadas no esfregaço sanguíneo, as células
apresentam hipogranulação, vacuolização e hipolobulação nos eosinófilos.
A MO mostra fibrose, com as células da linhagem
mieloide em diferentes graus de maturação. A LMC é dividida conforme variantes
clínicas e morfológicas:
VARIANTES CLÍNICAS: LMC típica (com o
cromossomo Ph1) LMC atípica (sem o cromossomo Ph1) LMC em bebês VARIANTES
MORFOLÓGICAS Leucemia eosinofílica crônica (LEC)
FASES DA LMC
Falamos inicialmente que a LMC apresenta fases
bem características. Conheceremos cada uma delas a seguir:
FASE CRÔNICA Todas as alterações clínicas e
laboratoriais estão bem presentes.
O hemograma revela discreta anemia normocrômica
e normocítica, com plaquetas normais e leucocitose não muito elevada.
As células sanguíneas analisadas no esfregaço
mostram todas as fases de maturação, porém elas são mais encontradas na forma
madura, mas podem ser observados alguns blastos e promielócitos (abaixo de 10%
das células totais). A análise bioquímica revela LDH e ácido úrico aumentados.
Seus sintomas são:
Esplenomegalia.
Sudorese. Febrículas.
Discretas hemorragias.
Perda de peso.
FASE ACELERADA
Ela apresenta: Maior quantidade de células
imaturas observadas no sangue periférico (10 a 20% de blastos de
promielócitos).
Basofilia de 20%. Leucocitose alta (>100.000
células/μl). Plaquetopenia.
FASE BLÁSTICA
Esta
fase é conhecida como agudização, pois se assemelha à leucemia mieloide aguda
(LMA), com uma presença superior a 30% de blastos tanto no sangue periférico
quanto na medula. Ocorre uma infiltração de células para outros órgãos, como
pele, linfonodos, ossos e sistema nervoso central. Ela costuma ser a fase final
de evolução da LMC, havendo uma alta taxa de mortalidade.
Seus sintomas são:
Esplenomegalia.
Sudorese.
Febrículas.
Discretas hemorragias.
Perda de peso.
FASE ACELERADA
Ela apresenta: Maior quantidade de células
imaturas observadas no sangue periférico (10 a 20% de blastos de
promielócitos). Basofilia de 20%. Leucocitose alta (>100.000 células/μl).
Plaquetopenia.
FASE BLÁSTICA
Esta fase é conhecida como agudização, pois se
assemelha à leucemia mieloide aguda (LMA), com uma presença superior a 30% de
blastos tanto no sangue periférico quanto na medula.
Ocorre uma infiltração de células para outros
órgãos, como pele, linfonodos, ossos e sistema nervoso central.
Ela costuma ser a fase final de evolução da
LMC, havendo uma alta taxa de mortalidade.
TRANSTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS: LMC
Apresentaremos neste vídeo alguns exames
clínicos de um paciente com LMC. Aproveitaremos para explicar a translocação t
(9;22) com melhores detalhes.
INTRODUÇÃO AOS TRANSTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS
Os chamados transtornos linfoproliferativos (ou
síndromes linfoproliferativas crônicas) são proliferações atípicas da linhagem
linfoide com teor maligno/neoplásico e idiopático. Vamos relembrar quais são as
células originárias a partir da célula linfoide.
IDIOPÁTICO
Sem uma origem definida. Esses transtornos
englobam uma série de doenças heterogêneas.
Eis alguns exemplos: Embora a maioria dos
transtornos linfoproliferativos acometa células no seu estágio maduro, as
leucemias agudas de natureza linfoide, com a proliferação de suas células
jovens/blásticas (como a leucemia linfoide aguda de células B, por exemplo),
também estão entre as doenças linfoproliferativas.
No entanto, elas apresentam um comportamento
muito mais agressivo na proliferação – diferentemente das doenças crônicas, que
tendem a ser mais indolentes. Ao longo deste módulo, estudaremos somente os
transtornos linfoproliferativos crônicos, como, por exemplo, a LLC. As doenças
agudas serão exploradas em outro momento. Além disso, abordaremos o MM e outras
reações linfoproliferativas que podem ocorrem, como nos casos de infecções
virais.
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC)
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS
A LLC é uma patologia classificada pela OMS
como uma neoplasia de linhagem B relativamente maduro e monoclonal, ou seja, um
clone de linfócito B que produz um único tipo de anticorpo. Esses linfócitos
invadem o baço, os linfonodos e outras partes do corpo, como sangue periférico,
MO, pele e meninge, devido à capacidade diminuída de morte celular (apoptose) e
à sua prolongada sobrevivência.
Trata-se de uma doença que acomete
principalmente homens e idosos (>60 anos) e raramente indivíduos com menos
de 30 anos de idade, embora alguns casos raros em crianças já tenham sido
relatados.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Normalmente, seus pacientes são assintomáticos.
A doença é diagnosticada quando se detecta uma linfocitose absoluta no sangue
periférico durante a avaliação de outras doenças ou na realização dos exames de
rotina.
Quando presentes, os sinais e os sintomas dela
geralmente são genéricos. Eles podem incluir: Letargia.
Fadiga. Perda de apetite.
Perda de peso.
Menor tolerância a exercício.
Hepato e/ou esplenomegalia.
É comum haver um aumento simétrico dos
linfonodos cervicais, axilares e inguinais de forma isolada e não dolorosa.
À medida que a doença evolui, sinais como
febre, suores noturnos e infecções oportunistas (bacterianas e fúngicas)
tornam-se frequentes devido à imunossupressão celular e à hipogamaglobulinemia.
Afinal, são produzidos clones de linfócitos B sem ou com pouca expressão de
imunoglobulinas, comprometendo, assim, as respostas imunes adaptativas e o
desenvolvimento da memória imunológica.
DIAGNÓSTICO
No hemograma, é observada uma linfocitose
absoluta e persistente no sangue periférico de linfócitos maduros, cuja
contagem normalmente fica na faixa de 40.000 a 150.000/μL.
A morfologia dessas células revela núcleos
redondos e pequenos e cromatina densa, sem nucléolos e com pouco citoplasma,
sendo semelhante a uma célula normal. Normalmente, não há anemia nem
trombocitopenia no momento do diagnóstico.
Entre os linfócitos de aspecto normal,
geralmente podem ser notados alguns que são um pouco maiores e nucleolados
(prolinfócitos), assim como restos nucleares de linfócitos amassados na
distensão (sombras ou manchas de Gumprecht), que são artefatos que surgem
durante a confecção da extensão sanguínea devido à fragilidade mecânica dos
linfócitos anormais.
De acordo com a análise morfológica das células
no sangue periférico, a LLC pode ser classificada conforme os seguintes grupos:
LLC típica ou clássica
Os linfócitos maduros são a maioria. Ainda há a
presença de raros prolinfócitos (ou de nenhum), assim como de linfócitos
atípicos. LLC com transformação prolinfocítica Sua característica principal é a
presença de prolinfócitos no sangue periférico (de 11% a 54% dos casos). Mista
Surgimento de prolinfócitos (em 10% das vezes) e frequentemente de linfócitos
atípicos.
O mielograma revela a presença de 25 a 95% de
linfócitos em relação a todas as células nucleadas. Eles estão organizados de
forma difusa, nodular e intersticial.
Além do hemograma e do mielograma, são
realizadas a imunofenotipagem e a análise citogenética. A imunofenotipagem
mostra as células B com uma expressão das imunoglobulinas (Ig) fraca ou
inexistente na superfície da membrana (IgD ou IgM), embora ela seja positiva
para estes receptores:
CD5 (CD5+, naturalmente encontrado na linhagem
T).
CD23 de superfície (CD23+). CD20 e CD19 (CD20+
e CD19+, encontrada em linfócitos B), mas ela é negativa para CD79b (CD79b-).
LINFÓCITOS B Os linfócitos B normais apresentam
uma série de marcadores específicos: CD20, CD19, imunoglobulinas e CD79b.
Além disso, eles são policlonais para as
cadeias leves de imunoglobulinas do tipo kappa e lambda, ou seja, apresentam as
duas cadeias.
A proliferação, nesse caso, é monoclonal, pois
ocorre a expressão de apenas um tipo de cadeia leve (kappa ou lambda).
GENE P53 Gene supressor tumoral responsável por
codificar uma fosfoproteína nuclear que desempenha um papel importante no
controle do ciclo celular, no reparo do DNA e na indução do apoptose.
Qualquer mutação nesse gene leva a alterações
nesses mecanismos de reparo.
AS ALTERAÇÕES DE ORIGEM PLASMOCITÁRIA
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS
Esta categoria de doenças atinge o estágio
final de maturação dos linfócitos B: os plasmócitos. As patologias que abrigam
os plasmócitos fazem parte de um grupo maior conhecido como discrasias
plasmocitárias.
VOCÊ SABE O SIGNIFICADO DAS DISCRASIAS
PLASMOCITÁRIAS?
Elas constituem um grupo de diferentes doenças
com etiologia desconhecida caracterizadas pela proliferação desproporcional de
um único clone das células B.
Este quadro contém a classificação das
discrasias segundo a OMS Gamopatia monoclonal de significado indeterminado
(MGUS) Mieloma plasmocítico Variantes: Mieloma assintomático Mieloma não
secretor Leucemia plasmocítica Plasmocitoma Plasmocitoma solitário de osso Plasmocitoma
extraósseo (extramedular) Doença de deposição de imunoglobulina.
Amiloidose primária Doenças de deposição
sistêmica de cadeias leves e pesadas Mieloma osteoclerótico (Síndrome POEMS) Como
resultado dessa proliferação celular desproporcional, ocorre o aumento da
produção de imunoglobulina monoclonal (M-proteína ou paraproteínas) no soro, na
urina ou em ambos.
A M-proteína pode consistir tanto em cadeias
pesadas quanto em leves, assim como em apenas um tipo de cadeia.
Como essa proteína funciona como um marcador,
pode-se elencar todas as alterações em função da presença dela. A presença da
M-proteína não indica a malignidade de uma doença. As discrasias plasmocitárias
são divididas em dois grupos:
As neoplásicas (malignas) e benignas. Fazem
parte desse grupo de doenças as chamadas malignas e benignas: neoplásicas
Mieloma múltiplo Plasmocitoma solitário Gamopatia monoclonal de significado
indeterminado (MGUS) Macroglobulinemia de Waldenstrõm Linfoma não Hodgkin
Leucemia linfocítica crônica Amiloidose primária Doença de cadeias pesadas
Benignas Doença crônica de crioaglutininas transitória (exemplo, em infecções)
Infecção por HIV Doença de Gaucher
PRINCIPAIS PATOLOGIAS
Antes disso, contudo, precisamos relembrar como
funciona a estrutura da imunoglobulina. Isso, afinal, nos ajudará a entender
esse grupo de doenças.
As imunoglobulinas são formadas por duas
cadeias leves (kappa e lambda) e duas pesadas (cinco subtipos diferentes: gama,
mi, alfa, delta e épsilon).
Elas apresentam regiões constantes e variáveis
(locais de reconhecimento e ligação com o antígeno). O tipo de cadeia pesada é
que define o tipo de imunoglobulina.
GAMOPATIAS MONOCLONAIS (MGUS)
As MGUS são um grupo de desordens associadas
com a proliferação monoclonal de plasmócitos. Elas caracterizam-se pela
produção e secreção de uma imunoglobulina monoclonal com apenas uma cadeia leve
(ou kappa ou lambda). Para seu diagnóstico, é essencial a detecção da proteína
monoclonal, a punção da MO (investiga a infiltração plasmocitária) e a pesquisa
de dano orgânico relacionado (hipercalcemia, anemia, insuficiência renal e
lesões ósseas).
GAMOPATIAS POLICLONAIS Veremos um exemplo desse
exame no próximo tópico. Cerca de 25% dos pacientes com MGUS evoluem para: MM
(por representar uma das principais doença desse grupo, nosso foco estará
nele).
Amiloidose.
Macroglobulinemia.
Outras doenças linfoproliferativas.
MIELOMA MÚLTIPLO (MM) O MM representa 1% de
todos os cânceres e 10% das neoplasias malignas, sendo a segunda neoplasia
hematológica mais comum, informam Melo e Silveira (2014).
Ele é mais prevalente em homens, sendo de 62
anos a média de idade do surgimento dele. Essa doença consiste em uma neoplasia
progressiva e incurável de células B.
Ela se caracteriza pela proliferação
desregulada e clonal de plasmócitos (superior a 10%) na MO e pela substituição
das células de outras linhagens por essas células.
No hemograma, estão presentes: Anemia
(normocrômica e normocítica) com a hemoglobina entre 7 e 10 g/dL.
Característico rouleaux eritrocitário. Contagem de leucócitos normais com a
presença de células plasmáticas e linfócitos com aparência imatura. Contagem de
plaquetas normal ou baixa.
Reticulócitos diminuídos.
A eletroforese de proteínas revela um pico
estreito monoclonal conforme evidencia a figura a seguir:
Em mais de 70% dos pacientes, a urina contém
uma proteína de cadeia leve conhecida como proteína de Bence Jones. A dosagem
de albumina e beta-2 microglobulina na urina também estão elevadas. A
imunofenotipagem revela que as células malignas não expressam mais os
marcadores CD45 (CD45+) e CD19+ (comum nos plasmócitos e linfócitos B), mas tem
marcadores atípicos de outras linhagens, como CD56 (CD56+) e CD117 (CD117+).
Durante o desenvolvimento da doença, registra-se um aumento da atividade dos
osteoclastos, que são células responsáveis pela degradação da matriz
mineralizada dos ossos. Isso justifica a presença de lesões nesses tecidos.
Dessa maneira, também estão presentes:
Hipercalcemia.
Insuficiência renal. Anemia.
Lesões ósseas.
Hiperviscosidade.
Amiloidose. I
nfecções.
PROTEÍNA DE BENCE JONES
As proteínas de Bence Jones são fragmentos,
usualmente cadeias leves, de imunoglobulinas monoclonais (paraproteínas) que
são filtradas no glomérulo.
Pode ser dosada em amostras de urina de 24
horas ou em uma única amostra de urina. Devido a sua rápida depuração
plasmática esses pequenos fragmentos nem sempre são detectados na eletroforese
de proteínas de amostras do soro.
Clinicamente, seus pacientes apresentam: Dor
óssea (geralmente nas costas) por causa do colapso vertebral e de fraturas
patológicas.
Fraqueza.
Perda de peso.
Letargia.
Dispneia. Taquicardia.
Lesões esqueléticas.
Doenças renais.
Hiperviscosidade (2% dos casos).
Púrpura. Hemorragias.
Perda da visão. S
intomas no SNC.
Neuropatias.
Insuficiência cardíaca.
Uma confirmação diagnóstica depende de três
achados: Presença da proteína monoclonal no soro e/ou na urina. Aumento de
plasmócitos (plasmocitose) na MO em mais de 10%. Danos a tecidos ou órgãos
(exemplo: insuficiência renal ou doença óssea).
Uma contagem de plasmócitos maior que 10% na MO
sem danos teciduais é classificada como MM assintomático. Além disso, é preciso
diferenciar o MM das MGUS; nesse contexto, o achado das lesões teciduais e da
porcentagem de plasmócitos presentes na MO é essencial.
No esquema adiante, é possível entender melhor
esse diagnóstico diferencial:
AMILOIDOSE SISTÊMICA PRIMÁRIA
Ela constitui uma desordem rara caracterizada
pela deposição de fibrila amiloide (depósito de amiloide) principalmente em
glândulas salivares, reto, gengiva, gordura subcutânea e estômago. Seus
sintomas caracterizam-se por fadiga, edema e perda de peso.
A suspeita diagnóstica ocorre quando o paciente
apresenta, além dos sintomas clássicos já descritos, albuminúria, cardiopatia,
hepatomegalia, neuropatia periférica e MO infiltrada por menos de 10% de
plasmócitos.
PLASMOCITOMA SOLITÁRIO (PSO)
O PSO é
uma lesão única constituída de plasmócitos monoclonais localizada no osso ou
menos comumente como uma massa extramedular. A maioria dos pacientes com PSO
evolui para MM no período de 2 a 4 anos.
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM (MW) Doença
linfoproliferativa caracterizada por infiltração linfoplasmocitária da MO e
pela síntese de IgM monoclonal, a MW apresenta uma proliferação de linfócitos B
maduros, além de plasmócitos alterados. LEUCEMIA PLASMOCITÁRIA Trata-se de uma
variação do MM definida pela presença de plasmócitos circulantes em sangue
periférico em número superior a 2.000/µL e por uma plasmocitose maior que 20%
do total de glóbulos brancos.
OUTROS TRANSTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS
Imaginemos agora uma situação prática. Após a
análise de um hemograma de um paciente que entrou na emergência, você achou uma
linfocitose com o predomínio de linfócitos maduros no sangue periférico. Você
acha que esse resultado já é indicativo de uma LLC? Se você respondeu não,
acertou! Nem toda linfocitose configura um sinal de LLC. Por isso, são
necessários testes adicionais, como a imunofenotipagem, a análise citogenética
e a punção de MO, para a realização do mielograma e confirmação diagnóstica
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS (SMD) PRINCIPAIS
CARACTERÍSTICAS
Assim como os outros transtornos que estudamos
até agora, as SMD são um grupo heterogêneo de doenças hematopoiéticas com
vários tipos de manifestações clínicas e patológicas.
Elas acometem indivíduos de todas as idades,
sendo ocasionadas por distúrbios nas células-tronco hematopoiéticas.
Entretanto, existe nas SMD um distúrbio na
proliferação, na manutenção e no apoptose, o que leva à produção insuficiente
de uma ou mais linhagens das células da MO.
Além da hematopoese ineficaz, há um aumento da
celularidade das outras células – e isso pode evoluir para leucemias agudas.
Essas doenças são raras na infância, sendo mais
frequentes em homens do que mulheres a partir dos 50 anos de idade.
Além disso, não se sabe ao certo a etiologia
delas, porém fica cada vez mais evidente que pacientes saudáveis submetidos à
radioterapia e à quimioterapia apresentam mais chances de desenvolver esses
quadros.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Os sinais e os sintomas dependem do subtipo de
SMD, embora eles sejam inespecíficos. Normalmente, quem sofre com essas
síndromes apresenta:
Perda de peso, Astenia, Anemia, Dispneia,
Infecções espontâneas e oportunistas, Petéquias, Equimoses, Gengivorragia,
Epistaxe.
Diferentemente das síndromes mielo
proliferativas crônicas, nas SMD, em geral, não ocorrem alterações em outros
órgãos do corpo.
ALTERAÇÕES EM OUTROS ÓRGÃOS DO CORPO
No fígado e no baço (as famosas hepato ou
esplenomegalias).
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Assim como os sinais e os sintomas são
característicos do tipo de SMD, alguns achados laboratoriais são comuns.
A suspeita de uma SMD geralmente aparece após a
contagem anormal de células sanguíneas associada à anemia, à neutropenia e à
trombocitopenia.
No hemograma, normalmente se observa a
pancitopenia (diminuição de todas as linhagens de células no sangue periférico).
Já os eritrócitos apresentam microcitose,
hipocromia e, às vezes, anisopoiquilocitose (diferentes tamanhos e formas),
além de pontilhado basófilo.
Os eritroblastos, por sua vez, podem estar
presentes, enquanto a contagem de reticulócitos é baixa.
Os granulócitos também estão diminuídos, sendo
hipersegmentados com núcleos bizarros e sem granulação.
Entretanto, eles podem apresentar uma
segmentação nuclear e uma assincronia nuclear plasmática. Além disso, é
possível observar macro plaquetas e plaquetas sem grânulos.
Como mencionamos anteriormente, a celularidade
na MO normalmente está aumentada. Também é necessário avaliar sempre na medula
a presença de sideroblastos em anel e o ferro medular. Os achados citogenéticos
mais frequentes são:
Deleção 5q (anormalidade mais frequente em
pacientes com SMD, chegando a representar mais de 15% dos casos). Deleção do
7q.
Ganho do cromossomo 8. Deleção do 20q e
isocromossomo do 17q. 5Q Perda do braço longo do cromossomo 5. 17Q O cromossomo
17 perdeu o braço curto e o substituiu com uma cópia exata de seu outro braço,
o braço longo, formando, assim, um isocromossomo 17q.
A deleção do braço longo do cromossomo 7 também
está entre as alterações mais frequentemente observadas em todos os subtipos,
representando um mau prognóstico. Algumas dessas alterações são encontradas na
LMA.
Seu diagnóstico é realizado a partir de:
Porcentagem de blastos encontrada na MO.
Achados como as citopenias (hemoglobina menor
que 10 g/dL). Contagem de plaquetas menor que 100.000 células/µL.
Contagem absoluta de neutrófilos menor que
1.800 células/µL.
Anormalidades citogenéticas.
SUBTIPOS E CARACTERIZAÇÃO
As SMD podem ser classificadas em:
SMD primária:
Não possui uma etiologia definida, mas parece
estar relacionada com alterações genéticas que alteram a maquinaria de reparo
dos danos de DNA e as vias de sinalização das células.
SMD secundária:
É desencadeada por agentes externos como
resposta a alguma exposição (agentes tóxicos ou radiação). Esses casos são considerados
raros, mas ela é mais agressiva que a SMD primária.
Os parâmetros orientadores para as
subclassificações dos tipos de SMD são baseados em achados obtidos nas amostras
estudadas.
Vejamos no quadro a seguir os parâmetros
estabelecidos pela OMS em 2008: ARSA Anemia refratária com sideroblastos em
anel (ARSA)
Os sistemas de classificação são de extrema
importância para um diagnóstico preciso e uma seleção terapêutica adequada nas
SMD.
A base racional do tratamento está pautada na
estratificação de risco do paciente em baixo risco (BR) ou alto risco (AR).
Além da classificação apresentada acima, outras foram estabelecidas ao longo
dos anos como uma tentativa de esclarecer o diagnóstico de uma categoria tão
heterogênea:
INSUFICIÊNCIA MEDULAR E APLASIA MEDULAR (ANEMIA
APLÁSTICA) PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS
A insuficiência medular é um termo genérico
associado que indica a falta de produção das células da linhagem hematopoética.
Das síndromes de falência medular conhecidas, a
anemia aplástica (AA), também conhecida como aplasia medular, é a mais
frequente.
A (AA) ou aplasia de MO é uma doença rara
caracterizada por uma pancitopenia moderada a grave no sangue periférico e pela
hipocelularidade acentuada na MO. Ela acomete as três linhagens de células
(eritrócitos, granulócitos e plaquetas).
A diminuição do quantitativo de células
sanguíneas (oligocitemia) pode ser nas três linhagens (pancitopenia) ou ocorrer
de forma seletiva (citopenia seletiva).
Além disso, ocorre substituição do tecido
medular por tecido adiposo. Diferentemente das outras anemias, não são
detectadas na AA deficiência de vitamina B12, folatos, ferro e outras
substâncias importantes na formação das hemácias.
Acredita-se que a AA ocorra devido a diferentes
fatores. Listaremos alguns deles a seguir: Defeitos na proliferação das células
precursoras hematopoéticas.
Reação imune contra o parênquima hematopoético.
Fatores genéticos ligados à maior suscetibilidade para se desenvolver um quadro
de aplasia medular.
Alterações nos fatores reguladores da
proliferação e maturação celular. Uso de drogas. Conforme demonstra o esquema a
seguir, a aplasia medular pode ser, de acordo com a causa, classificada em: Idiopática
(causa desconhecida). Adquirida (causa conhecida e definida). Constitucional
(genética).
De linhagem medular única (quando acomete uma
única célula)
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Normalmente, seus pacientes apresentam como
principais sintomas:
Fraqueza, Desânimo, Cansaço, Epistaxe,
Sangramentos, Palidez cutânea (devido à anemia), Púrpuras, Petéquias, Infecções
oportunistas, Coma, Hemorragia cerebral, Ausência de adenomegalia, hepato e
esplenomegalia.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de AA é realizado por: Exames
laboratoriais. Hemograma com contagem diferencial de leucócitos. Biópsia ou
punção de MO.
Outros exames, contudo, ainda podem ser
solicitados. Este quadro destaca os principais achados laboratoriais de
pacientes com suspeita de AA:
OUTROS EXAMES
Dosagem de ferro, vitamina B12, ácido fólico e
saturação da transferrina.
Eles são importantes para diferenciar a AA de
outras anemias.
Além da classificação da aplasia pela causa que
conhecemos anteriormente, ela também pode ser classificada segundo resultados
laboratoriais em grave ou moderada: