Estudo AV2

INTRODUÇÃO ÀS DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS

 

POLICITEMIA VERA

 

PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS (policitemia primária) é uma doença progressiva, de longa duração e com caráter mais indolente, ou seja, não tem características de malignidade e agressividade.

Sua ocorrência é rara, surgindo normalmente após os 60 anos de idade. Ela pode evoluir para mielofibrose, que estudaremos mais adiante, e leucemias agudas.

Tal doença consiste na proliferação das células de linhagem eritropoética, granulocítica e megacariocítica, mas sua característica mais proeminente é o aumento da massa de eritrócitos.

No início, ocorre uma expansão eritroide seguida pela proliferação das outras linhagens hematopoéticas.

O resultado é o aparecimento de um quadro chamado de panmielose, ou seja, uma MO hipercelular. Como mencionamos anteriormente, esse processo é de instalação lenta, sendo possível graças a um ligeiro excesso na produção de eritrócitos em relação à sua destruição. Isso explica por que o grau de hiperatividade medular verificado pelo simples exame da MO não mostra uma hiperplasia eritroide prevalente. Sempre que o aumento do número dos eritrócitos ultrapassar os parâmetros considerados normais, se está diante de um quadro denominado poliglobulia, eritrocitose ou policitemia. No entanto, utiliza-se a expressão “policitemia vera” para estudar a condição mieloproliferativa.

Na PV, a hiperprodução de eritrócitos não depende da produção desse hormônio.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Normalmente, a POLICITEMIA VERA é assintomática.

Alguns pacientes, no entanto, podem apresentar:

Sudorese.

Cefaleia.

Tontura.

Pruridos após banhos com água quente.

Sensações cutâneas de frio ou calor.

Formigamento.

Visão distorcida. Como aprendemos, o ritmo aumentado da produção de hemácias na MO leva a níveis elevados de eritrócitos no sangue periférico.

A eritrocitose ocasiona o aumento do hematócrito e, consequentemente, a alta viscosidade do sangue. Isso diminui a velocidade do fluxo sanguíneo, criando condições ótimas para o desencadeamento dos fenômenos trombóticos.

Além disso, o organismo – possivelmente por conta de um mecanismo compensador – aumenta o volume do plasma circulante.

Desse modo, é possível haver um aumento global do sangue circulante, ocasionando o quadro de hipervolemia.

Ocorrem também possíveis eventos de distensão dos capilares, o que cria as condições ideais para o aparecimento de hemorragias.

Tais eventos são favorecidos pelos inúmeros defeitos encontrados nas plaquetas, as quais, mesmo em maior número, não apresentam o funcionamento normal.

Como ocorre um aumento do número de eritrócitos, você deve estar imaginando que a saturação do oxigênio é alta. Sim, isso acontece.

Entretanto, os pacientes podem apresentar baixa oxigenação tecidual devido à presença de mais de quatro gramas de hemoglobina desoxigenada no sangue.

A associação da cianose (baixa oxigenação tecidual) com um elevado nível de hemoglobina desoxigenada deve-se à incapacidade do pulmão para oxigenar essa imensa massa de hemácias, o que confere a vermelhidão (rubor) peculiar nos doentes.

DIAGNÓSTICO

No hemograma, é possível observar um aumento do número de eritrócitos (6 e 12 milhões/μL), do hematócrito e da hemoglobina (>18,5g/dL para homens e >16,5g/dL para mulheres), com hemácias hipocrômicas e microcíticas. Além disso, há uma elevação no número de reticulócitos e de plaquetas, os quais, por sua vez, apresentam alterações significativas na capacidade de agregação.

Na MO, observamos hiperplasia das células eritroides, leucocitárias e plaquetárias.

Além disso, cerca de 95% dos pacientes apresentam a mutação no gene JAK2.

Para a OMS, o diagnóstico da POLICITEMIA VERA é dado a partir do preenchimento de 2 critérios maiores (mutação e hemoglobina) e 1 critério menor (hiperplasia medular e formação in vitro de colônia eritroide endógena) ou pela presença simultânea de 1 critério maior e 2 menores. GENE JAK2 Gene que sintetiza proteínas da família tirosina quinase. Mutações nele causam a expressão contínua da tirosina quinase, culminando no aumento do número de precursores sanguíneos e na ocorrência de desordens mieloproliferativas.

TROMBOCITEMIA ESSENCIAL PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS

Também denominada trombocitemia idiopática, trombofilia essencial ou trombocitose essencial, a TROMBOCITEMIA ESSENCIAL é uma patologia rara normalmente diagnosticada entre os 50 e 60 anos. Em relação a outros NMP, ela é a que apresenta um melhor prognóstico devido à baixa capacidade de transformação leucêmica (em pacientes com TROMBOCITEMIA ESSENCIAL não tratados.

A TROMBOCITEMIA ESSENCIAL é uma doença clonal caracterizada pela proliferação dos megacariócitos e do número de plaquetas circulantes. Apesar do número elevado, as plaquetas normalmente não são funcionais. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Assim como a POLICITEMIA VERA, a TE pode ser considerada uma doença indolente: em geral, 50% de seus pacientes são assintomáticos. Porém, quando ela é sintomática, eles apresentam os seguintes sintomas:

 

Cefaleia.

Febre.

Sudorese.

Ataques isquêmicos transitórios.

Angina.

Priapismo.

Hemorragias.

Perda de peso.

Manifestações hemorrágicas e trombóticas.

Esplenomegalia ou atrofia do baço.

Anemia.

Formigamento nas mãos e nos pés.

Sangramentos nasais.

Equimoses.

Eritromelagia.

ANGINA

A angina é causada pelo estreitamento de artérias que conduzem o sangue ao coração.

Seus sintomas incluem grande desconforto e pressão no peito, com uma dor mais intensa durante a atividade física.

PRIAPISMO

Ereção persistente e dolorosa do pênis ou do clitóris sem associação com desejo e estimulação sexual.

ERITROMELAGIA

Vasodilatação nas pequenas artérias de extremidades (pés e mãos) e, com menor frequência, na face, nas orelhas e nos joelhos, gerando dor, sensação de queimação, aumento da temperatura da pele e rubor.

DIAGNÓSTICO

 Muitas vezes, o diagnóstico de TE é realizado por acaso durante a rotina laboratorial de exames do paciente. Nesses casos, seu hemograma apresenta um aumento do número de plaquetas, com contagens superiores a 600.000 plaquetas/μL (enquanto o normal varia de 150.000 a 450.000/μL).

No sangue periférico, além do aumento no número de plaquetas, são observadas alterações algumas alterações morfológicas nessas células. São elas:

Na TE, o mielograma apresenta uma ME com hiperprodução de megacariócitos, os quais, aliás, podem ser vistos isolados ou em grupo. Além desses exames, podem ser realizadas análises genéticas para verificar a mutação no gene JAK2V617F.

GRANULOPOESE

Nome genérico dado para a hematopoese das diversas linhagens – nesse caso, da linhagem neutrofílica.

DESVIO À ESQUERDA

Desvio à esquerda representa um aumento de neutrófilos não segmentados ou imaturos na corrente sanguínea.

MIELOFIBROSE PRIMÁRIA PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS

Também conhecida como mieloesclerose, metaplasia mieloide agnogênica, metaplasia mieloide idiopática e osteoesclerose, a MIELOFIBROSE PRIMÁRIA foi descrita pela primeira vez em 1870. Doença de evolução lenta que acomete principalmente homens com mais de 60 anos, ela é caracterizada pela proliferação de células indiferenciadas (células-tronco hematopoéticas) acompanhada de uma fibrose progressiva do tecido medular. Isso torna-a rígida e densa, levando à produção de células sanguíneas anormais e imaturas.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Assim como outras doenças abordadas até o momento, a MIELOFIBROSE PRIMÁRIA é assintomática. Quando sintomática, seus sintomas mais comuns são: Esplenomegalia. Anemia. Febre baixa. Sudorese noturna. Fadiga. Fraqueza. Dispneia. Hemorragia relacionada à trombocitopenia. Disfunção plaquetária. Petéquias. Equimoses. Nas fases mais avançadas, ela ainda pode gerar dor óssea, perda de peso, icterícia e metaplasia mieloide.

DIAGNÓSTICO

O hemograma geralmente apresenta anemia (hemoglobina < 10g/dL em 60% dos casos), normocrômica e normocítica (coloração e tamanho normais).

Em apenas 5% das vezes, a MIELOFIBROSE PRIMÁRIA ainda pode ser hipocrômica (hipocorada) e microcítica (menor tamanho) por deficiência de ferro associada. Também é possível verificar a presença de hemácias poiquilocitose (em formato alterado), dacriócitos (hemácias em formato de gota ou lágrima) e eritroblastos na circulação.

Além disso, pode-se observar tanto a leucocitose quanto a leucopenia, assim como trombocitose ou trombocitopenia.

Na contagem diferencial de leucócitos no esfregaço, é possível evidenciar desde desvios para formas mais jovens até blastos e anomalia de pseudo Pelger-Huët.

A anomalia de Pelger-Huët é uma anormalidade qualitativa benigna dos leucócitos caracterizada pelo aspecto peculiar do núcleo dos leucócitos, que apresentam cromatina grosseira e número reduzido de segmentações. Na MO, verifica-se uma hipercelularidade (normalmente, no início da mielofibrose) ou uma fibrose completa com a presença de fibras colágenas e reticulíneas. À medida que a doença evolui e a fibrose medular aumenta, a punção da medula é mais difícil, ocorrendo o que chamamos de punção “seca”.

Nesses casos, é necessário realizar a biópsia medular.

Além disso, são observados na medula megacariócitos anormais e atípicos formando agrupamentos adjacentes às trabéculas ósseas. Em alguns casos, a neoformação óssea resulta em osteopetrose medular.

OSTEOPETROSE

Condição em que o corpo não produz novas células sanguíneas, gerando uma alteração na espessura, forma e resistência dos ossos.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)

Até aqui conhecemos as SNM que não apresentam o cromossomo Filadélfia (Ph1).

Agora abordaremos a leucemia mieloide crônica (LMC). Importante neoplasia hematológica, a LMC representa 20% de todos os casos de leucemia e conta com a presença do Ph1 em 99% deles.

PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS

Descrita pela primeira vez em 1960, a LMC, que é mais prevalente em homens entre 20 e 50 anos de idade, consiste na proliferação clonal de uma célula-tronco hematopoética, cujas fases e análise citogenética – t (9,22) (q34.1; q11.21) – são bem características. As alterações genéticas, além da alta taxa proliferativa, também alteram a adesão das células ao estroma medular, reduzindo a apoptose e aumentando a sobrevida das células-tronco que originam o clone leucêmico.

Nesse tipo de leucemia, normalmente se observa uma leucocitose (em 95% dos casos) com neutrofilia, basofilia e desvio à esquerda.

Observadas no esfregaço sanguíneo, as células apresentam hipogranulação, vacuolização e hipolobulação nos eosinófilos.

A MO mostra fibrose, com as células da linhagem mieloide em diferentes graus de maturação. A LMC é dividida conforme variantes clínicas e morfológicas:

VARIANTES CLÍNICAS: LMC típica (com o cromossomo Ph1) LMC atípica (sem o cromossomo Ph1) LMC em bebês VARIANTES MORFOLÓGICAS Leucemia eosinofílica crônica (LEC)

FASES DA LMC

Falamos inicialmente que a LMC apresenta fases bem características. Conheceremos cada uma delas a seguir:

FASE CRÔNICA Todas as alterações clínicas e laboratoriais estão bem presentes.

O hemograma revela discreta anemia normocrômica e normocítica, com plaquetas normais e leucocitose não muito elevada.

As células sanguíneas analisadas no esfregaço mostram todas as fases de maturação, porém elas são mais encontradas na forma madura, mas podem ser observados alguns blastos e promielócitos (abaixo de 10% das células totais). A análise bioquímica revela LDH e ácido úrico aumentados.

Seus sintomas são:

Esplenomegalia.

Sudorese. Febrículas.

Discretas hemorragias.

Perda de peso.

FASE ACELERADA

Ela apresenta: Maior quantidade de células imaturas observadas no sangue periférico (10 a 20% de blastos de promielócitos).

Basofilia de 20%. Leucocitose alta (>100.000 células/μl). Plaquetopenia.

FASE BLÁSTICA

 Esta fase é conhecida como agudização, pois se assemelha à leucemia mieloide aguda (LMA), com uma presença superior a 30% de blastos tanto no sangue periférico quanto na medula. Ocorre uma infiltração de células para outros órgãos, como pele, linfonodos, ossos e sistema nervoso central. Ela costuma ser a fase final de evolução da LMC, havendo uma alta taxa de mortalidade.

 

Seus sintomas são:

Esplenomegalia.

Sudorese.

Febrículas.

Discretas hemorragias.

Perda de peso.

FASE ACELERADA

Ela apresenta: Maior quantidade de células imaturas observadas no sangue periférico (10 a 20% de blastos de promielócitos). Basofilia de 20%. Leucocitose alta (>100.000 células/μl). Plaquetopenia.

FASE BLÁSTICA

Esta fase é conhecida como agudização, pois se assemelha à leucemia mieloide aguda (LMA), com uma presença superior a 30% de blastos tanto no sangue periférico quanto na medula.

Ocorre uma infiltração de células para outros órgãos, como pele, linfonodos, ossos e sistema nervoso central.

Ela costuma ser a fase final de evolução da LMC, havendo uma alta taxa de mortalidade.

 

TRANSTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS: LMC

Apresentaremos neste vídeo alguns exames clínicos de um paciente com LMC. Aproveitaremos para explicar a translocação t (9;22) com melhores detalhes.

INTRODUÇÃO AOS TRANSTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS

Os chamados transtornos linfoproliferativos (ou síndromes linfoproliferativas crônicas) são proliferações atípicas da linhagem linfoide com teor maligno/neoplásico e idiopático. Vamos relembrar quais são as células originárias a partir da célula linfoide.

IDIOPÁTICO

Sem uma origem definida. Esses transtornos englobam uma série de doenças heterogêneas.

Eis alguns exemplos: Embora a maioria dos transtornos linfoproliferativos acometa células no seu estágio maduro, as leucemias agudas de natureza linfoide, com a proliferação de suas células jovens/blásticas (como a leucemia linfoide aguda de células B, por exemplo), também estão entre as doenças linfoproliferativas.

No entanto, elas apresentam um comportamento muito mais agressivo na proliferação – diferentemente das doenças crônicas, que tendem a ser mais indolentes. Ao longo deste módulo, estudaremos somente os transtornos linfoproliferativos crônicos, como, por exemplo, a LLC. As doenças agudas serão exploradas em outro momento. Além disso, abordaremos o MM e outras reações linfoproliferativas que podem ocorrem, como nos casos de infecções virais.

LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC)

PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS

A LLC é uma patologia classificada pela OMS como uma neoplasia de linhagem B relativamente maduro e monoclonal, ou seja, um clone de linfócito B que produz um único tipo de anticorpo. Esses linfócitos invadem o baço, os linfonodos e outras partes do corpo, como sangue periférico, MO, pele e meninge, devido à capacidade diminuída de morte celular (apoptose) e à sua prolongada sobrevivência.

Trata-se de uma doença que acomete principalmente homens e idosos (>60 anos) e raramente indivíduos com menos de 30 anos de idade, embora alguns casos raros em crianças já tenham sido relatados.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Normalmente, seus pacientes são assintomáticos. A doença é diagnosticada quando se detecta uma linfocitose absoluta no sangue periférico durante a avaliação de outras doenças ou na realização dos exames de rotina.

 

Quando presentes, os sinais e os sintomas dela geralmente são genéricos. Eles podem incluir: Letargia.

Fadiga. Perda de apetite.

Perda de peso.

Menor tolerância a exercício.

Hepato e/ou esplenomegalia.

É comum haver um aumento simétrico dos linfonodos cervicais, axilares e inguinais de forma isolada e não dolorosa.

À medida que a doença evolui, sinais como febre, suores noturnos e infecções oportunistas (bacterianas e fúngicas) tornam-se frequentes devido à imunossupressão celular e à hipogamaglobulinemia. Afinal, são produzidos clones de linfócitos B sem ou com pouca expressão de imunoglobulinas, comprometendo, assim, as respostas imunes adaptativas e o desenvolvimento da memória imunológica.

DIAGNÓSTICO

No hemograma, é observada uma linfocitose absoluta e persistente no sangue periférico de linfócitos maduros, cuja contagem normalmente fica na faixa de 40.000 a 150.000/μL.

A morfologia dessas células revela núcleos redondos e pequenos e cromatina densa, sem nucléolos e com pouco citoplasma, sendo semelhante a uma célula normal. Normalmente, não há anemia nem trombocitopenia no momento do diagnóstico.

Entre os linfócitos de aspecto normal, geralmente podem ser notados alguns que são um pouco maiores e nucleolados (prolinfócitos), assim como restos nucleares de linfócitos amassados na distensão (sombras ou manchas de Gumprecht), que são artefatos que surgem durante a confecção da extensão sanguínea devido à fragilidade mecânica dos linfócitos anormais.

De acordo com a análise morfológica das células no sangue periférico, a LLC pode ser classificada conforme os seguintes grupos: LLC típica ou clássica

Os linfócitos maduros são a maioria. Ainda há a presença de raros prolinfócitos (ou de nenhum), assim como de linfócitos atípicos. LLC com transformação prolinfocítica Sua característica principal é a presença de prolinfócitos no sangue periférico (de 11% a 54% dos casos). Mista Surgimento de prolinfócitos (em 10% das vezes) e frequentemente de linfócitos atípicos.

O mielograma revela a presença de 25 a 95% de linfócitos em relação a todas as células nucleadas. Eles estão organizados de forma difusa, nodular e intersticial.

Além do hemograma e do mielograma, são realizadas a imunofenotipagem e a análise citogenética. A imunofenotipagem mostra as células B com uma expressão das imunoglobulinas (Ig) fraca ou inexistente na superfície da membrana (IgD ou IgM), embora ela seja positiva para estes receptores:

CD5 (CD5+, naturalmente encontrado na linhagem T).

CD23 de superfície (CD23+). CD20 e CD19 (CD20+ e CD19+, encontrada em linfócitos B), mas ela é negativa para CD79b (CD79b-).

LINFÓCITOS B Os linfócitos B normais apresentam uma série de marcadores específicos: CD20, CD19, imunoglobulinas e CD79b.

Além disso, eles são policlonais para as cadeias leves de imunoglobulinas do tipo kappa e lambda, ou seja, apresentam as duas cadeias.

A proliferação, nesse caso, é monoclonal, pois ocorre a expressão de apenas um tipo de cadeia leve (kappa ou lambda).

GENE P53 Gene supressor tumoral responsável por codificar uma fosfoproteína nuclear que desempenha um papel importante no controle do ciclo celular, no reparo do DNA e na indução do apoptose.

Qualquer mutação nesse gene leva a alterações nesses mecanismos de reparo.

AS ALTERAÇÕES DE ORIGEM PLASMOCITÁRIA PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS

Esta categoria de doenças atinge o estágio final de maturação dos linfócitos B: os plasmócitos. As patologias que abrigam os plasmócitos fazem parte de um grupo maior conhecido como discrasias plasmocitárias.

VOCÊ SABE O SIGNIFICADO DAS DISCRASIAS PLASMOCITÁRIAS?

Elas constituem um grupo de diferentes doenças com etiologia desconhecida caracterizadas pela proliferação desproporcional de um único clone das células B.

Este quadro contém a classificação das discrasias segundo a OMS Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) Mieloma plasmocítico Variantes: Mieloma assintomático Mieloma não secretor Leucemia plasmocítica Plasmocitoma Plasmocitoma solitário de osso Plasmocitoma extraósseo (extramedular) Doença de deposição de imunoglobulina.

Amiloidose primária Doenças de deposição sistêmica de cadeias leves e pesadas Mieloma osteoclerótico (Síndrome POEMS) Como resultado dessa proliferação celular desproporcional, ocorre o aumento da produção de imunoglobulina monoclonal (M-proteína ou paraproteínas) no soro, na urina ou em ambos.

A M-proteína pode consistir tanto em cadeias pesadas quanto em leves, assim como em apenas um tipo de cadeia.

Como essa proteína funciona como um marcador, pode-se elencar todas as alterações em função da presença dela. A presença da M-proteína não indica a malignidade de uma doença. As discrasias plasmocitárias são divididas em dois grupos:

As neoplásicas (malignas) e benignas. Fazem parte desse grupo de doenças as chamadas malignas e benignas: neoplásicas Mieloma múltiplo Plasmocitoma solitário Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) Macroglobulinemia de Waldenstrõm Linfoma não Hodgkin Leucemia linfocítica crônica Amiloidose primária Doença de cadeias pesadas Benignas Doença crônica de crioaglutininas transitória (exemplo, em infecções) Infecção por HIV Doença de Gaucher

PRINCIPAIS PATOLOGIAS

Antes disso, contudo, precisamos relembrar como funciona a estrutura da imunoglobulina. Isso, afinal, nos ajudará a entender esse grupo de doenças.

As imunoglobulinas são formadas por duas cadeias leves (kappa e lambda) e duas pesadas (cinco subtipos diferentes: gama, mi, alfa, delta e épsilon).

Elas apresentam regiões constantes e variáveis (locais de reconhecimento e ligação com o antígeno). O tipo de cadeia pesada é que define o tipo de imunoglobulina.

GAMOPATIAS MONOCLONAIS (MGUS)

As MGUS são um grupo de desordens associadas com a proliferação monoclonal de plasmócitos. Elas caracterizam-se pela produção e secreção de uma imunoglobulina monoclonal com apenas uma cadeia leve (ou kappa ou lambda). Para seu diagnóstico, é essencial a detecção da proteína monoclonal, a punção da MO (investiga a infiltração plasmocitária) e a pesquisa de dano orgânico relacionado (hipercalcemia, anemia, insuficiência renal e lesões ósseas).

 

GAMOPATIAS POLICLONAIS Veremos um exemplo desse exame no próximo tópico. Cerca de 25% dos pacientes com MGUS evoluem para: MM (por representar uma das principais doença desse grupo, nosso foco estará nele).

Amiloidose.

Macroglobulinemia.

Outras doenças linfoproliferativas.

MIELOMA MÚLTIPLO (MM) O MM representa 1% de todos os cânceres e 10% das neoplasias malignas, sendo a segunda neoplasia hematológica mais comum, informam Melo e Silveira (2014).

Ele é mais prevalente em homens, sendo de 62 anos a média de idade do surgimento dele. Essa doença consiste em uma neoplasia progressiva e incurável de células B.

Ela se caracteriza pela proliferação desregulada e clonal de plasmócitos (superior a 10%) na MO e pela substituição das células de outras linhagens por essas células.

No hemograma, estão presentes: Anemia (normocrômica e normocítica) com a hemoglobina entre 7 e 10 g/dL. Característico rouleaux eritrocitário. Contagem de leucócitos normais com a presença de células plasmáticas e linfócitos com aparência imatura. Contagem de plaquetas normal ou baixa.

Reticulócitos diminuídos.

A eletroforese de proteínas revela um pico estreito monoclonal conforme evidencia a figura a seguir:

Em mais de 70% dos pacientes, a urina contém uma proteína de cadeia leve conhecida como proteína de Bence Jones. A dosagem de albumina e beta-2 microglobulina na urina também estão elevadas. A imunofenotipagem revela que as células malignas não expressam mais os marcadores CD45 (CD45+) e CD19+ (comum nos plasmócitos e linfócitos B), mas tem marcadores atípicos de outras linhagens, como CD56 (CD56+) e CD117 (CD117+). Durante o desenvolvimento da doença, registra-se um aumento da atividade dos osteoclastos, que são células responsáveis pela degradação da matriz mineralizada dos ossos. Isso justifica a presença de lesões nesses tecidos.

Dessa maneira, também estão presentes:

Hipercalcemia.

Insuficiência renal. Anemia.

Lesões ósseas.

Hiperviscosidade.

Amiloidose. I

nfecções.

 

PROTEÍNA DE BENCE JONES

As proteínas de Bence Jones são fragmentos, usualmente cadeias leves, de imunoglobulinas monoclonais (paraproteínas) que são filtradas no glomérulo.

Pode ser dosada em amostras de urina de 24 horas ou em uma única amostra de urina. Devido a sua rápida depuração plasmática esses pequenos fragmentos nem sempre são detectados na eletroforese de proteínas de amostras do soro.

Clinicamente, seus pacientes apresentam: Dor óssea (geralmente nas costas) por causa do colapso vertebral e de fraturas patológicas.

Fraqueza.

Perda de peso.

Letargia.

Dispneia. Taquicardia.

Lesões esqueléticas.

Doenças renais.

Hiperviscosidade (2% dos casos).

Púrpura. Hemorragias.

Perda da visão. S

intomas no SNC.

Neuropatias.

Insuficiência cardíaca.

 

Uma confirmação diagnóstica depende de três achados: Presença da proteína monoclonal no soro e/ou na urina. Aumento de plasmócitos (plasmocitose) na MO em mais de 10%. Danos a tecidos ou órgãos (exemplo: insuficiência renal ou doença óssea).

Uma contagem de plasmócitos maior que 10% na MO sem danos teciduais é classificada como MM assintomático. Além disso, é preciso diferenciar o MM das MGUS; nesse contexto, o achado das lesões teciduais e da porcentagem de plasmócitos presentes na MO é essencial.

No esquema adiante, é possível entender melhor esse diagnóstico diferencial:

AMILOIDOSE SISTÊMICA PRIMÁRIA

Ela constitui uma desordem rara caracterizada pela deposição de fibrila amiloide (depósito de amiloide) principalmente em glândulas salivares, reto, gengiva, gordura subcutânea e estômago. Seus sintomas caracterizam-se por fadiga, edema e perda de peso.

A suspeita diagnóstica ocorre quando o paciente apresenta, além dos sintomas clássicos já descritos, albuminúria, cardiopatia, hepatomegalia, neuropatia periférica e MO infiltrada por menos de 10% de plasmócitos.

PLASMOCITOMA SOLITÁRIO (PSO)

 O PSO é uma lesão única constituída de plasmócitos monoclonais localizada no osso ou menos comumente como uma massa extramedular. A maioria dos pacientes com PSO evolui para MM no período de 2 a 4 anos.

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM (MW) Doença linfoproliferativa caracterizada por infiltração linfoplasmocitária da MO e pela síntese de IgM monoclonal, a MW apresenta uma proliferação de linfócitos B maduros, além de plasmócitos alterados. LEUCEMIA PLASMOCITÁRIA Trata-se de uma variação do MM definida pela presença de plasmócitos circulantes em sangue periférico em número superior a 2.000/µL e por uma plasmocitose maior que 20% do total de glóbulos brancos.

OUTROS TRANSTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS

Imaginemos agora uma situação prática. Após a análise de um hemograma de um paciente que entrou na emergência, você achou uma linfocitose com o predomínio de linfócitos maduros no sangue periférico. Você acha que esse resultado já é indicativo de uma LLC? Se você respondeu não, acertou! Nem toda linfocitose configura um sinal de LLC. Por isso, são necessários testes adicionais, como a imunofenotipagem, a análise citogenética e a punção de MO, para a realização do mielograma e confirmação diagnóstica

 

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS (SMD) PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS

Assim como os outros transtornos que estudamos até agora, as SMD são um grupo heterogêneo de doenças hematopoiéticas com vários tipos de manifestações clínicas e patológicas.

Elas acometem indivíduos de todas as idades, sendo ocasionadas por distúrbios nas células-tronco hematopoiéticas.

Entretanto, existe nas SMD um distúrbio na proliferação, na manutenção e no apoptose, o que leva à produção insuficiente de uma ou mais linhagens das células da MO.

Além da hematopoese ineficaz, há um aumento da celularidade das outras células – e isso pode evoluir para leucemias agudas.

Essas doenças são raras na infância, sendo mais frequentes em homens do que mulheres a partir dos 50 anos de idade.

Além disso, não se sabe ao certo a etiologia delas, porém fica cada vez mais evidente que pacientes saudáveis submetidos à radioterapia e à quimioterapia apresentam mais chances de desenvolver esses quadros.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Os sinais e os sintomas dependem do subtipo de SMD, embora eles sejam inespecíficos. Normalmente, quem sofre com essas síndromes apresenta:

Perda de peso, Astenia, Anemia, Dispneia, Infecções espontâneas e oportunistas, Petéquias, Equimoses, Gengivorragia, Epistaxe.

Diferentemente das síndromes mielo proliferativas crônicas, nas SMD, em geral, não ocorrem alterações em outros órgãos do corpo.

ALTERAÇÕES EM OUTROS ÓRGÃOS DO CORPO

No fígado e no baço (as famosas hepato ou esplenomegalias).

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Assim como os sinais e os sintomas são característicos do tipo de SMD, alguns achados laboratoriais são comuns.

A suspeita de uma SMD geralmente aparece após a contagem anormal de células sanguíneas associada à anemia, à neutropenia e à trombocitopenia.

No hemograma, normalmente se observa a pancitopenia (diminuição de todas as linhagens de células no sangue periférico).

Já os eritrócitos apresentam microcitose, hipocromia e, às vezes, anisopoiquilocitose (diferentes tamanhos e formas), além de pontilhado basófilo.

Os eritroblastos, por sua vez, podem estar presentes, enquanto a contagem de reticulócitos é baixa.

Os granulócitos também estão diminuídos, sendo hipersegmentados com núcleos bizarros e sem granulação.

Entretanto, eles podem apresentar uma segmentação nuclear e uma assincronia nuclear plasmática. Além disso, é possível observar macro plaquetas e plaquetas sem grânulos.

Como mencionamos anteriormente, a celularidade na MO normalmente está aumentada. Também é necessário avaliar sempre na medula a presença de sideroblastos em anel e o ferro medular. Os achados citogenéticos mais frequentes são:

Deleção 5q (anormalidade mais frequente em pacientes com SMD, chegando a representar mais de 15% dos casos). Deleção do 7q.

Ganho do cromossomo 8. Deleção do 20q e isocromossomo do 17q. 5Q Perda do braço longo do cromossomo 5. 17Q O cromossomo 17 perdeu o braço curto e o substituiu com uma cópia exata de seu outro braço, o braço longo, formando, assim, um isocromossomo 17q.

A deleção do braço longo do cromossomo 7 também está entre as alterações mais frequentemente observadas em todos os subtipos, representando um mau prognóstico. Algumas dessas alterações são encontradas na LMA.

Seu diagnóstico é realizado a partir de:

Porcentagem de blastos encontrada na MO.

Achados como as citopenias (hemoglobina menor que 10 g/dL). Contagem de plaquetas menor que 100.000 células/µL.

Contagem absoluta de neutrófilos menor que 1.800 células/µL.

Anormalidades citogenéticas.

SUBTIPOS E CARACTERIZAÇÃO

As SMD podem ser classificadas em:

SMD primária:

Não possui uma etiologia definida, mas parece estar relacionada com alterações genéticas que alteram a maquinaria de reparo dos danos de DNA e as vias de sinalização das células.

SMD secundária:

É desencadeada por agentes externos como resposta a alguma exposição (agentes tóxicos ou radiação). Esses casos são considerados raros, mas ela é mais agressiva que a SMD primária.

Os parâmetros orientadores para as subclassificações dos tipos de SMD são baseados em achados obtidos nas amostras estudadas.

Vejamos no quadro a seguir os parâmetros estabelecidos pela OMS em 2008: ARSA Anemia refratária com sideroblastos em anel (ARSA)

Os sistemas de classificação são de extrema importância para um diagnóstico preciso e uma seleção terapêutica adequada nas SMD.

A base racional do tratamento está pautada na estratificação de risco do paciente em baixo risco (BR) ou alto risco (AR). Além da classificação apresentada acima, outras foram estabelecidas ao longo dos anos como uma tentativa de esclarecer o diagnóstico de uma categoria tão heterogênea:

INSUFICIÊNCIA MEDULAR E APLASIA MEDULAR (ANEMIA APLÁSTICA) PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS

A insuficiência medular é um termo genérico associado que indica a falta de produção das células da linhagem hematopoética.

Das síndromes de falência medular conhecidas, a anemia aplástica (AA), também conhecida como aplasia medular, é a mais frequente.

A (AA) ou aplasia de MO é uma doença rara caracterizada por uma pancitopenia moderada a grave no sangue periférico e pela hipocelularidade acentuada na MO. Ela acomete as três linhagens de células (eritrócitos, granulócitos e plaquetas).

A diminuição do quantitativo de células sanguíneas (oligocitemia) pode ser nas três linhagens (pancitopenia) ou ocorrer de forma seletiva (citopenia seletiva).

Além disso, ocorre substituição do tecido medular por tecido adiposo. Diferentemente das outras anemias, não são detectadas na AA deficiência de vitamina B12, folatos, ferro e outras substâncias importantes na formação das hemácias.

Acredita-se que a AA ocorra devido a diferentes fatores. Listaremos alguns deles a seguir: Defeitos na proliferação das células precursoras hematopoéticas.

Reação imune contra o parênquima hematopoético. Fatores genéticos ligados à maior suscetibilidade para se desenvolver um quadro de aplasia medular.

Alterações nos fatores reguladores da proliferação e maturação celular. Uso de drogas. Conforme demonstra o esquema a seguir, a aplasia medular pode ser, de acordo com a causa, classificada em: Idiopática (causa desconhecida). Adquirida (causa conhecida e definida). Constitucional (genética).

De linhagem medular única (quando acomete uma única célula)

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Normalmente, seus pacientes apresentam como principais sintomas:

Fraqueza, Desânimo, Cansaço, Epistaxe, Sangramentos, Palidez cutânea (devido à anemia), Púrpuras, Petéquias, Infecções oportunistas, Coma, Hemorragia cerebral, Ausência de adenomegalia, hepato e esplenomegalia.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de AA é realizado por: Exames laboratoriais. Hemograma com contagem diferencial de leucócitos. Biópsia ou punção de MO.

Outros exames, contudo, ainda podem ser solicitados. Este quadro destaca os principais achados laboratoriais de pacientes com suspeita de AA:

OUTROS EXAMES

Dosagem de ferro, vitamina B12, ácido fólico e saturação da transferrina.

Eles são importantes para diferenciar a AA de outras anemias.

Além da classificação da aplasia pela causa que conhecemos anteriormente, ela também pode ser classificada segundo resultados laboratoriais em grave ou moderada: